HPV ve Ekstragenital Neoplaziler

Gİ­RİŞ

Çift sar­mal­lı DNA içe­ren ve pa­pil­lo­ma­vi­ri­da­e ai­le­sin­den olan in­san pa­pil­lo­ma­vi­rüs­le­ri (HPV) ile ge­ni­tal kan­ser­ler ara­sın­da­ki iliş­ki ilk ola­rak 1970’ler­de Ha­rald zur Hau­sen ta­ra­fın­dan or­ta­ya atıl­dı;^1,2 ve ar­dın­dan HPV DNA se­kans­la­rı ilk ola­rak ser­viks kan­ser hüc­re­le­rin­de izo­le edil­di.³ Mo­le­kü­ler tek­nik­le­rin ge­liş­me­si ve bu bu­lu­şu ta­kip eden araş­tır­ma­lar HPV en­fek­si­yo­nu­nun oral ka­vi­te, ano­ge­ni­tal böl­ge ve üst gas­tro­in­tes­ti­nal sis­tem­de de lez­yon­lar oluş­tu­ra­bil­di­ği­ni gös­ter­di. Bu­gün için 100’den faz­la HPV ti­pi ta­nım­lan­mış olup bun­la­rın sa­de­ce se­bep so­nuç iliş­ki­si­nin ke­sin­leş­ti­ril­di­ği ser­viks kan­se­ri dı­şın­da bir ta­kım baş­ka kan­ser­le­re de se­bep ola­bil­di­ği ka­nıt­lan­mış­tır.⁴ Bu kan­ser­ler ara­sın­da ge­ni­tal böl­ge­nin di­ğer kan­ser­le­ri (vul­va ve va­ji­na kan­se­ri), anal kan­ser, oro­fa­rin­ge­al kan­ser­ler öne çık­mak­la be­ra­ber, bu bö­lüm­de ön­ce HPV’nin kan­ser ile ba­ğı­nı in­ce­le­ye­cek ar­dın­dan bu vi­rü­sün se­bep ola­bi­le­ce­ği tüm eks­tra­ge­ni­tal ne­op­la­zi­ler hak­kın­da gü­nü­müz­de­ki bil­gi­le­ri der­le­me­ye ça­lı­şa­ca­ğız.

HPV KAN­SER İLİŞ­Kİ­SİN­DE BEK­LEN­Tİ­LER

HPV’nin mu­kot­ro­pik bir vi­rüs ol­ma­sı ve eti­yo­lo­ji­sin­de yer al­dı­ğı bi­li­nen kan­ser­ler ile iliş­ki­si in­ce­len­di­ğin­de be­lir­li bir ta­kım özel­lik­ler gös­ter­di­ği sap­tan­mış­tır. Bu ne­den­le HPV’nin se­bep ol­du­ğu kan­ser­le­rin or­tak özel­lik­le­ri ol­du­ğu ön­gö­rül­mek­te­dir. Bu bek­le­nen özel­lik­ler 2003 yı­lın­da Gil­li­son ve ar­ka­daş­la­rı ta­ra­fın­dan Tab­lo 27-1’de özet­len­miş­tir.⁵

Vi­rüs Özel­lik­le­ri

HPV ile kan­ser iliş­ki­si vi­rüs özel­lik­le­ri ta­ra­fın­dan araş­tı­rıl­dı­ğı za­man, HPV’nin ba­zı tip­le­ri­nin kan­ser ge­li­şi­mi ile da­ha ya­kın iliş­ki­de bu­lun­du­ğu gö­rül­müş­tür. Bu bul­gu HPV tip­le­ri­nin kan­se­re se­bep ol­ma yat­kın­lık­la­rı­na gö­re yük­sek ve dü­şük risk ola­rak sı­nıf­lan­ma­sı­na yol aç­mış­tır. Yük­sek risk­li tip­ler ara­sın­da 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 55, 56, 58, 59, 68, 73, 82, 83 sa­yı­la­bi­lir. Bu vi­rüs­le­rin DNA kop­ya­la­rı tü­mör hüc­re çe­kir­dek­le­rin­de sap­tan­mış ve vi­ral on­ko­gen eks­pres­yo­nun­da rol al­dık­la­rı bu­lun­muş­tur. Vi­ral DNA ge­nel­de tü­mör DNA’sı­na en­teg­re şe­kil­de bu­lu­nur ve en az bir kop­ya­sı trans­krip­si­yo­nel ola­rak ak­tif­tir.⁵ Dü­şük risk­li tip­ler ise HPV 6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 70, 72, 81’dır.

Ser­viks kan­ser ge­li­şi­mi­nin disp­la­zi­den in si­tu ve in­va­zivkar­si­no­ma ka­dar tüm ev­re­le­rin­de HPV DNA’ya rast­la­nıl­ma­sı da vi­rüs özel­lik­le­ri­nin kan­ser ge­li­şi­min­de önem­li ol­du­ğu te­zi­ni des­tek­le­mek­te­dir.⁵

Vi­rü­sün tip­le­ri­nin olu­şan kan­ser tip­le­riy­le de il­gi­si ola­bi­lir. Bi­lin­di­ği gi­bi ser­vik­sin yas­sı hüc­re­li kar­si­no­mun­da en sık et­ken HPV tip 16 iken il­ginç ola­rak ser­viks ade­no­kar­si­no­mun­da HPV tip 18’e da­ha sık rast­la­nıl­dı­ğı be­lir­til­mek­te­dir.⁶

Tü­mör Ti­pi

HPV’nin bu­laş­tı­ğı ana­to­mik böl­ge­ler ara­sın­da pe­ri­ne, ge­ni­tal böl­ge­ler, anüs, oro­fa­rinks ve cilt ol­du­ğu dü­şü­nül­dü­ğün­de, HPV’nin özel­lik­le epi­tel do­ku­ya bu­laş­tı­ğı gö­rü­lür. HPV’nin ilk ola­rak ba­zal hüc­re­le­re en­teg­re ola­rak kar­si­no­ge­ne­zi baş­lat­tı­ğı­nı ve bah­set­ti­ği­miz alan­la­rın önem­li bir bö­lü­mün­de ana hüc­re ti­pinin yas­sı (skua­möz) hüc­re ol­du­ğu ve bu ne­den­ler­le HPV’nin se­bep ola­ca­ğı tü­mör­le­rin ba­za­lo­id yas­sı hüc­re ti­pin­de ola­ca­ğı ra­hat­lık­la söy­le­ne­bi­lir. Ser­viks kan­ser­le­ri dı­şın­da­ki ade­no­kan­ser­ler ise HPV ile çok iliş­ki­len­di­ri­le­me­miş­tir. Bu yas­sı epi­tel hüc­re­si­nin kan­ser ge­li­şi­mi­ne yat­kın­lı­ğı ve­ya HPV’nin bel­li bir hüc­re ti­pi­ni da­ha ko­lay en­fek­te ede­rek kar­si­no­ge­ne­ze se­bep ol­ma­sı ile açık­la­na­bi­lir.

Bu­laş Böl­ge­le­ri

HPV’nin bu­gü­ne ka­dar di­rekt kon­takt yo­luy­la bu­laş­tı­ğı or­gan­lar­da kan­ser­le iliş­ki­si sap­tan­mış­tır (oro­fa­rin­ge­al böl­ge, ge­ni­tal or­gan­lar, de­ri gi­bi). Kan yo­luy­la ula­şı­mı­nın ola­ca­ğı be­yin, ka­ra­ci­ğer, böb­rek gi­bi or­gan­lar­da­ki kan­ser­ler­le bir bağ­lan­tı­sı sap­tan­ma­mış­tır. Bu du­ru­mun HPV’nin vi­re­mi yap­ma­ma­sı­na da bağ­la­yan­lar var­dır.⁵

HPV Bağ­lan­tı­lı İyi Huy­lu Pa­to­lo­ji­ler

HPV’nin kan­ser­le iliş­ki­len­di­ril­di­ği böl­ge­ler­de iyi huy­lu lez­yon­la­ra da se­bep ola­bil­me­si vi­rü­sün bu do­ku­yu en­fek­te ede­bil­di­ği ve lez­yon oluş­tu­ru­cu de­ği­şik­lik­le­re yol aça­bil­di­ği­ne ka­nıt ola­rak gö­rül­mek­te­dir.

HPV An­ti­kor­la­rı

HPV vi­rü­sü­nün rep­li­kas­yo­nun­da­ki kri­tik vi­ral pro­te­in­ler­den olan E6 ve E7’ye kar­şı ge­li­şen an­ti­kor­lar kan­ser sap­ta­nan ki­şi­ler­de sık­ça rast­la­nır­ken, nor­mal ki­şi­ler­de ve­ya HPV’yle kar­şı­laş­mış an­cak kan­ser ge­liş­me­miş ki­şi­ler­de na­di­ren sap­tan­mak­ta­dır. Bu an­ti­kor­la­rın ser­viks kan­se­rin­de­ki öz­gül­lü­ğü %95-99 ola­rak ve­ril­mek­te­dir.^7-9 Eğer bu an­ti­kor­lar var­sa, kan­ser ge­liş­miş hüc­re­ler­de HPV DNA ge­no­ma en­teg­re ol­muş­tur ve trans­krip­si­yo­na uğ­ra­ya­rak bu vi­ral pro­te­in­le­ri oluş­tur­mak­ta­dır.

Ağır­lık­lı Sek­sü­el Ge­çiş

HPV’ye bağ­lı kan­ser­le­rin sek­sü­el dav­ra­nış şe­kil­le­riy­le iliş­ki­li ola­rak ge­liş­me­si bek­le­nir. Vi­rü­sün ge­ni­tal dı­şı­na ge­nel­de bu şe­kil­de bu­laş­tı­ğı dü­şü­nül­mek­te­dir: ge­ni­tal-oral, ge­ni­tal-anal ve­ya oto­ino­kü­las­yon gi­bi. An­ne­den be­be­ğe in­tra­par­tum ge­çiş, oro-oral ge­çiş gi­bi yol­lar müm­kün­se de bun­la­rın na­dir me­ka­niz­ma­lar ol­du­ğu dü­şü­nül­mek­te­dir.^5,10

İm­mün­süp­res­yon Ba­ğı

HPV bağ­lan­tı­lı hem iyi huy­lu lez­yon­la­rın hem de tü­mör­le­rin im­mün­süp­re­sif te­da­vi alan ve­ya im­mün­süp­re­se olan has­ta­lar­da çok da­ha sık ol­du­ğu he­pi­mi­zin gün­lük ha­yat­ta gör­dü­ğü bir du­rum­dur. İm­mün­süp­re­sif­ler­de hüc­re-ba­ğım­lı ba­ğı­şık­lı­ğın bo­zul­ma­sı se­be­biy­le vi­ral en­fek­si­yo­na bağ­lı ge­li­şen tü­mör­le­rin art­tı­ğı dü­şü­nül­mek­te­dir.⁵ HPV’ye bağ­lı kan­ser­le­rin de bu has­ta gru­bun­da art­tı­ğı gös­te­ril­miş­tir.¹¹

HPV BAĞ­LAN­TI­LI OLA­Bİ­LE­CEK
EKS­TRA­GE­Nİ­TAL NE­OP­LA­Zİ TİP­LE­Rİ

HPV’nin epi­de­mi­yo­lo­jik ola­rak iliş­ki­len­di­ril­di­ği ve­ya tü­mör hüc­re­le­rin­de HPV ge­no­mu­nun sap­tan­dı­ğı ge­ni­tal kay­nak­lı ol­ma­yan tü­mör­le­ri dört ana sı­nıf­ta top­la­ya­bi­li­riz:

1.   Anal kan­ser

2.   Baş ve bo­yun kar­si­nom­la­rı

a.    Oro­fa­rin­ge­al kan­ser

b.   La­rinks kan­se­ri

c.    Öze­fa­gus kan­se­ri

3.   Cilt kan­ser­le­ri

4.   Di­ğer kan­ser­ler

a.    Re­ti­nob­las­to­ma

b.   Kon­jonk­ti­va (yas­sı hüc­re­li) kar­si­nomu

c.    Pros­tat kan­se­ri

d.   Me­me kan­se­ri

e.    Mi­de kan­se­ri

f.    Ak­ci­ğer kan­se­ri

g.   Me­sa­ne kan­se­ri

Anal Kan­ser

Anal kan­ser de­ni­lin­ce anal ka­na­lın içe­ri­sin­de ve­ya anü­sün cilt bö­lü­mün­de ge­li­şen kan­ser­ler ka­bul edil­mek­te­dir. Anal ka­na­lın alt 1/3’ü yas­sı hüc­re­li epi­tel, da­ha yu­ka­rı­sı ise ko­lo­nik tip­te mu­ko­za ile kap­lan­mış­tır. Bu iki do­ku­nun kar­şı­laş­tı­ğı yer­de tıp­kı ser­viks­te­ki gi­bi bir trans­for­mas­yon böl­ge­si bu­lun­mak­ta­dır. HPV yi­ne ser­viks­te ol­du­ğu gi­bi bu böl­ge­de­ki hüc­re­le­ri en­fek­te ede­bil­mek­te ve kan­ser ge­li­şi­min­de rol ala­bil­mek­te­dir.

Anal kan­ser ol­duk­ça na­dir­dir ve ya­şa bağ­lı in­si­dan­sı Ame­ri­ka ve­ri­le­ri­ne gö­re 1.5/100,000 ola­rak ve­ril­mek­te­dir.¹² An­cak 2007’de ya­yın­la­nan SE­ER (sur­ve­il­lan­ce epi­de­mio­logy and end re­sults) ve­ri­le­ri­ne gö­re in­si­dans art­mak­ta­dır.¹³

Bu­gü­ne ka­dar ya­pı­lan epi­de­mi­yo­lo­jik ça­lış­ma­lar anal kan­ser ge­li­şi­min­de HPV’nin ay­nı ser­viks kan­se­rin­de yap­tı­ğı ro­lü üst­len­di­ği­ni gös­ter­mek­te­dir.^14-16 Anal kan­ser­de de ser­viks­te ol­du­ğu gi­bi kan­ser ön­ce­si anal in­tra­epi­tel­yal ne­op­la­zi­le­rin ge­liş­ti­ği, bun­la­rın HPV ile iliş­ki­li ol­du­ğu ve si­to­lo­ji ile ta­ra­na­bil­di­ği gös­te­ril­miş­tir.^15,17 Ay­rı­ca anal kan­ser va­ka­la­rın­da HPV DNA ile kar­şı­la­şıl­ma ora­nı %88-94’e ka­dar çı­ka­bil­mek­te­dir.¹⁴ Anal kan­ser ho­mo­sek­sü­el­ler­de, HIV po­zi­tif ve­ya im­mün­süp­re­se ki­şi­ler­de da­ha sık gö­rül­mek­te­dir. Ka­dın­lar­da er­kek­le­re oran­la 2 kat da­ha sık­tır.¹⁸ Ris­kin si­ga­ra kul­la­nı­mı, anal seks ve cin­sel part­ner sa­yı­sı­nın faz­la ol­ma­sıy­la art­tı­ğı bil­di­ril­miş­tir.¹⁹

Mon­so­ne­go, 2010 yı­lın­da ya­yın­la­dı­ğı bir der­le­me­de anal kan­ser­ler­de en sık HPV tip 16’ya rast­la­nıl­dı­ğı­nı (%75’ten faz­la), tip 18’in ise va­ka­la­rın %10’nun­dan azın­da gö­rül­dü­ğü­nü be­lirt­miş­tir.¹⁵ Ay­rı­ca HPV aşı­la­rı­nın kul­la­nıl­ma­sı­nın pre­kan­se­röz anal lez­yon­la­rın ve anal kan­se­rin ön­len­me­sin­de önem­li bir po­tan­si­ye­li­nin ol­du­ğu sap­ta­ma­sın­da bu­lun­muş­tur.

Ya­kın za­man­da ya­yın­la­nan Ame­ri­ka kay­nak­lı bir araş­tır­ma­da ise 992 in­va­ziv anal kan­ser­li ol­gu­nun ya­pı­lan HPV DNA ana­li­zin­de HPV 16/18 pre­va­lan­sı %72 bu­lun­muş­tur.²⁰ Bu ora­nın ser­viks kan­se­rin­de­ki pre­va­lans bil­gi­le­ri­miz­le ben­zer­li­ği dik­kat çe­ki­ci­dir.

Tac­hezy ve ar­ka­daş­la­rı 2007 yı­lın­da yap­tık­la­rı bir araş­tır­ma­da 42 anal kan­ser va­ka­sı­na po­li­me­raz zin­cir re­ak­si­yo­nu (PCR) kul­la­na­rak HPV DNA ta­ra­ma­sı yap­mış­lar ve yas­sı hüc­re­li kan­ser va­ka­la­rı­nın %81.8’in­de HPV 16 sap­ta­mış­lar­dır.²¹ Ya­zar­lar HPV DNA’sı­nı ba­za­lo­id, mikst his­to­lo­jik pa­ter­ni olan yas­sı hüc­re­li kan­ser va­ka­la­rın­da sap­ta­dık­la­rın­dan HPV en­fek­si­yo­nu­nun his­to­lo­jik gö­rü­nüm­den ba­ğım­sız ola­rak yas­sı hüc­re­li kan­ser ge­li­şi­min­de rol al­dı­ğı­nı öne sür­müş­ler­dir.

Baş ve Bo­yun Yas­sı Hüc­re­li Kar­si­nom­la­rı

Oro­fa­rin­ge­al Kan­ser

Oro­fa­rin­ge­al kan­se­rin dün­ya­da en sık se­be­bi si­ga­ra ve al­kol kul­la­nı­mı­dır. Bi­lin­di­ği gi­bi özel­lik­le HPV tip 6 ve 11 gi­bi dü­şük risk­li tip­ler­le üst so­lu­num yol­la­rın­da res­pi­ra­tu­var pa­pil­lo­ma­to­zis ge­liş­mek­te­dir. Bu­ra­dan ha­re­ket­le son yıl­lar­da HPV ile oro­fa­rin­ge­al kan­se­ri ara­sın­da iliş­ki ol­du­ğu­nu gös­te­ren ya­yın­lar art­mış­tır. HPV ne­de­niy­le ge­li­şen kan­ser­le­rin da­ha çok ton­sil­ler ile dil kö­kün ­de gö­rül­dü­ğü, ba­zo­lo­id tip­te ol­du­ğu, da­ha az p53 mu­tas­yo­nu ta­şı­dı­ğı ve da­ha iyi prog­noz­lu ol­du­ğu be­lir­til­mek­te­dir.^22,23 Ton­sil kan­se­ri için odds ora­nı 15.1, oro­fa­rinks için 4.3 ola­rak sap­tan­mış­tır.²⁴ Ay­rı­ca ton­sil­ler­de ge­li­şen HPV ba­ğın­tı­lı tü­mör­le­rin­de yü­zey epi­te­li ye­ri­ne kript­ler­den ge­liş­ti­ği öne sü­rül­müş­tür.²⁵ Bu kan­ser­ler­de HPV tip 16, 18, 31 ve 33 da­ha faz­la gö­rül­mek­te­dir.²⁶ Av­ru­pa çı­kış­lı bir ya­yın­da HPV DNA pre­va­lan­sı %35.6 ola­rak sap­ta­nır­ken, ku­zey ve ba­tı Hin­dis­tan’da oral kan­ser­ler­de HPV 16 pre­va­lan­sı %25-31 ara­sın­da ve­ril­mek­te­dir.^27,28 Ay­rı­ca bu kan­se­ri olan ki­şi­ler­de HPV tip 16 ve 18 E6 ile E7 an­ti­kor­la­rı sap­tan­ma ih­ti­ma­li de her iki cin­si­yet­te­ki nor­mal ki­şi­le­re gö­re da­ha faz­la­dır.²⁹ Ya­kın bir za­man­da ya­pı­lan ça­lışma­da nor­mal mu­ko­za ör­nek­le­me­le­rin­de HPV po­zi­tif­li­ği %10-20 ci­va­rın­da bu­lun­muş­tur.³⁰

Va­ka kon­trol­lü bir ça­lış­ma­da cin­sel part­ner­le­rin sa­yı­sı­nın art­ma­sı, ilk iliş­ki­nin da­ha genç yaş­lar­da ol­ma­sı ve ge­ni­tal si­ğil anam­ne­zi gi­bi fak­tör­ler oral kan­ser ris­ki­ni art­tır­mak­ta­dır.³¹

La­rinks Kan­se­ri

Si­ga­ra ve al­kol kul­la­nı­mı ile ya­kın iliş­ki­si bu­lu­nan la­rinks kar­si­nom­la­rı­nın yak­la­şık %24’ün­de HPV DNA’ya rast­lan­mış­tır.²⁷ Hin­dis­tan’dan ya­pı­lan bir ya­yın­da ise la­rinks in­va­siv yas­sı hüc­re­li kar­si­nom­lar­da %34 ora­nın­da HPV po­zi­tif­li­ği gö­rül­müş­tür.³² HPV tip­le­ri için­de en sık sap­ta­nan ise tip 16 olup bu­nu tip 18 ta­kip et­mek­te­dir (sı­ra­sıy­la %69 ve %17). HPV 16 ile la­rinks kan­se­ri ara­sın­da­ki iliş­ki için odds ora­nı 2.0 ola­rak he­sap­lan­mış­tır.²⁴

Öze­fa­gus Kan­se­ri

HPV’nin bu kan­se­rin eti­yo­lo­ji­sin­de ke­sin rol alıp al­ma­dı­ğı net­li­ğe ka­vuş­ma­mak­la be­ra­ber bu hi­po­te­zi des­tek­le­yen ya­yın­lar da mev­cut­tur. Ön­ce­lik­le öze­fa­gus da oro­fa­rinks gi­bi yas­sı hüc­re­li epi­tel­le kap­lı­dır ve oro­fa­rinks gi­bi HPV bu­la­şı ger­çek­le­şe­bi­lir. An­cak öze­fa­gus kan­ser­le­ri­nin önem­li bir bö­lü­mü dis­tal öze­fa­gus­ta ade­no­kar­si­nom şek­lin­de ge­li­şir ve bun­lar­da PCR ile na­di­ren HPV DNA sap­ta­nır. An­cak yas­sı hüc­re­li kar­si­nom­la­rı ile ya­pı­lan ça­lış­ma­lar­da HPV DNA po­zi­tif­li­ği %20’ler ci­va­rın­da sap­tan­mış­tır.³³ Syrna­jen 1485 ya­sı hüc­re­li kan­ser va­ka­sın­da ise %22.9 HPV po­zi­tif­li­ği bul­muş­tur.³⁴ Li­te­ra­tür in­ce­len­di­ğin­de HPV oran­la­rı­nın coğ­ra­fi böl­ge­le­re de­ği­şik­lik gös­ter­di­ği gö­rül­mek­te­dir. Bu ne­den­le yük­sek risk­li böl­ge­ler­de HPV öze­fa­gus kan­ser ge­li­şi­min­de rol oy­nu­yor ola­bi­lir. An­cak HPV’nin ne­den ba­zı coğ­ra­fik böl­ge­ler­de öze­fa­gus­ta böy­le bir trans­for­mas­yon ya­ra­ta­bi­le­ce­ği bel­li de­ğil­dir.⁵ Ay­rı­ca öze­fa­gus kan­se­rin­de sek­sü­el dav­ra­nış, im­mün­süp­res­yon ve HPV’ye bağ­lı ma­li­ni­te ge­li­şi­mi­nin risk art­tı­rı­cı et­ki­si yok­tur.

Öze­fa­gus kan­se­rin­de HPV’ye sık rast­la­nıl­ma­ma­sı ba­zı ya­zar­la­rın HPV’nin bu ana­to­mik böl­ge için vur-kaç me­ka­niz­ma­sı (hit-and-run) ile et­ki et­ti­ği­ni öner­me­si­ne yol aç­mış­tır.⁵

Cilt Kan­ser­le­ri

Ge­ni­tal tip­le­rin dı­şın­da HPV’nin cil­di tu­tan tip­le­ri de mev­cut­tur. Bun­la­ra epi­der­mo­disp­la­si­a ver­ru­ci­for­mis HPV tip­le­ri adı ve­ril­mek­te­dir. Son yıl­lar­da bu tip­ler­le eks­tra­ge­ni­tal cilt kan­ser­le­ri ara­sın­da ya­kın bir bağ bu­lun­du­ğu ra­por edil­mek­te­dir. Bun­lar par­mak­lar, pe­ri­un­gal böl­ge, yüz gi­bi yer­le­rin cil­din­de ba­zal ve yas­sı hüc­re­li kar­si­nom­la­ra se­bep ol­mak­ta­dır. Özel­lik­le im­mün­süp­re­se has­ta­lar­da ge­li­şen cilt kan­ser­le­ri­nin %30-50’sin­de HPV-DNA sap­tan­mış­tır.¹⁴ İl­ginç ola­rak 2007’de Co­hen ve ar­ka­daş­la­rı­nın ya­yın­la­dı­ğı iki va­ka­da yüz­de ge­li­şen ber­rak hüc­re yas­sı hüc­re (ber­rak hüc­re­li Bo­wen has­ta­lı­ğı) in si­tu kar­si­nom­lar­da HPV tip 5 ve tip 21 izo­le edil­miş­tir.³⁵

Cilt kan­se­rin­de HPV’nin ye­ri­ni in­ce­le­yen ve HPV’nin ye­ri­ni sor­gu­la­yan önem­li bir ça­lış­ma da 2001’de ya­yın­la­nan Me­yer ve ar­ka­daş­la­rı­nın ya­yı­nı­dır.³⁶ Me­yer, PCR yön­te­miy­le cil­din nor­mal, iyi ve kö­tü huy­lu lez­yon­la­rın­da HPV DNA var­lı­ğı­nı araş­tır­mış ve HPV DNA’nın si­ğil­ler­de %93, yas­sı hüc­re­li kan­ser­ler­de %69, ba­zal hüc­re­li kan­ser­ler­de %52, ak­ti­nik ke­ra­toz­lar­da %41, eks­tra­ge­ni­tal Bo­wen has­ta­lı­ğın­da %31, ke­ra­to­akan­tom­lar­da %22, nor­mal cilt do­ku­la­rın­da %16 ve saç fo­li­kül­le­rin­de %47 ora­nın­da bu­lun­du­ğu­nu sap­ta­mış­tır. Ya­zar bu so­nuç­la­ra da­ya­na­rak HPV’nin cilt kan­se­rin­de di­rekt ro­lü­nün tar­tı­şı­la­bi­le­ce­ği­ni ve cilt kan­se­ri ge­li­şi­min­de baş­ka me­ka­niz­ma­la­rın da­ha önem­li ol­du­ğu­nun öne sür­müş­tür.

Cil­din yas­sı hüc­re­li kar­si­nom­la­rın­da en önem­li eti­yo­lo­jik ajan­lar­dan bi­ri UV ışın­lar­dır. HPV tip 5 ve tip 8’in UV ışı­nı ile be­ra­ber et­ki ede­rek kar­si­no­je­nik et­ki gös­ter­di­ği dü­şü­nül­mek­te­dir.¹⁴

Di­ğer Kan­ser­ler

Re­ti­nob­las­to­ma

Bu ço­cuk­luk ça­ğı okü­ler tü­mö­rü ile HPV iliş­ki­si­ni gös­te­ren ya­yın 2000 yı­lın­da Or­jue­la ve ar­ka­daş­la­rı ta­ra­fın­dan ya­yın­lan­dı.³⁷ Mek­si­ka’da ya­pı­lan ça­lış­ma­da 39 re­ti­nob­las­to­ma ol­gu­su­nun 14 ta­ne­sin­de PCR ile HPV DNA sap­tan­dı (%36). An­cak gü­nü­müz için HPV’nin re­ti­nal hüc­re­le­ri en­fek­te ede­bil­di­ği­ne ve­ya iyi huy­lu lez­yon­lar oluş­tu­ra­bil­di­ği­ne ve­ya HPV bağ­lan­tı­lı kan­ser­le­ri bu­lu­nan­lar­da re­ti­nob­las­to­ma ge­liş­ti­ği­ne da­ir ka­nıt yok­tur.⁵ Gil­li­son ta­ra­fın­dan 2007 yı­lın­da 40 re­ti­nob­las­tom­lu ço­cuk­ta ya­pı­lan Johns Hop­kins ori­jin­li bir ça­lış­ma­da HPV’nin bu tü­mö­re se­bep ol­ma­dı­ğı so­nu­cu­na va­rıl­mış­tır.³⁸

Kon­jonk­ti­va (Yas­sı Hüc­re­li)

Kon­jonk­ti­va­nın yas­sı hüc­re­li kar­si­no­mu UV ışın­la­rı ve im­mün­süp­res­yon ile iliş­ki­li na­dir bir tü­mör­dür. HPV DNA kon­jonk­ti­va­nın iyi huy­lu lez­yon­la­rı (ptery­gi­um ve pa­pil­lom­lar gi­bi), disp­la­zi­le­ri ve in­va­ziv kar­si­nom­la­rın­da sap­tan­mış­tır.¹⁴ Ay­rı­ca in­tra­epi­tel­yal ne­op­la­zi­le­rin­de de HPV tip 16 ve 18 E6 eks­pres­yo­nu gös­te­ril­miş­tir.³⁹ His­to­lo­jik ola­rak bu böl­ge­de­ki lez­yon­lar­da da ko­ilo­si­toz gö­rü­le­bi­lir.

HPV en­fek­si­yo­nu­nun in­tra­par­tum dö­nem­de fe­tü­se ge­ni­tal yol ve­ya oto­ino­kü­las­yon yo­luy­la bu­la­şa­bi­le­ce­ği dü­şü­nül­mek­te­dir.

Pros­tat

HPV’nin pros­ta­ta ko­lay­ca ula­şa­bi­le­ce­ği ön­gö­rül­se de bu vi­rü­sün pros­tat kan­se­ri yap­tı­ğı­na da­ir tar­tış­ma­lar mev­cut­tur. Çün­kü HPV bir re­zer­vu­ar ola­rak üret­ra­da dur­du­ğun­dan ko­lay­ca pros­ta­tik do­ku­lar­dan izo­le edi­le­bil­mek­te­dir.

Pros­tat kan­se­ri ile HPV ara­sın­da­ki iliş­ki­yi in­ce­le­yen en bü­yük se­ri­ler­den bi­ri çok ye­ni ya­yın­lan­mış­tır. Sutc­lif­fe ve ar­ka­daş­la­rı ta­ra­fın­dan ya­pı­lan ça­lış­ma­da 616 bi­yop­si po­zi­tif pros­tat kan­ser­li er­kek, yaş, te­da­vi se­çe­nek­le­ri ve pros­tat kan­se­ri öy­kü­sü pa­ra­met­re­le­ri­ne gö­re 616 pros­tat kan­se­ri ol­ma­yan er­kek­le eş­le­ne­rek HPV tip 16, 18 ve 31 ba­kıl­mış­tır.⁴⁰ Hiç­bir HPV ti­pi ile pros­tat kan­se­ri ge­li­şi­mi ara­sın­da bağ sap­ta­na­ma­mış­tır. Yi­ne İran kay­nak­lı bir ça­lış­ma­da 104’er pros­tat kan­ser­li ve pros­tat hi­perp­la­zi­li has­ta HPV var­lı­ğı açı­sın­dan kar­şı­laş­tı­rıl­mış ve ara­la­rın­da an­lam­lı bir fark sap­tan­ma­mış­tır.⁴¹

Bun­la­ra kar­şı­lık bu yıl için­de ya­yın­la­nan Mar­ti­nez-Fi­er­ro ve ar­ka­daş­la­rı­nın ça­lış­ma­sın­da 55 pros­tat kan­ser­li has­ta­da HPV var­lı­ğı %20.0 ola­rak bu­lu­nur­ken, kon­trol gru­bun­da ay­nı oran %5.3’te kal­mış­tır. Ara­da­ki far­kı an­lam­lı bu­lan ya­zar­lar HPV en­fek­si­yo­nu ile pros­tat kan­se­ri ara­sın­da po­zi­tif bir bağ ol­du­ğu­nu sa­vun­muş­lar­dır.⁴²

Me­me

Me­me kan­se­ri­nin HPV ile iliş­ki­li ola­bi­le­ce­ği bir in­san me­me hüc­re gru­bu­nun HPV 16 ve 18 ge­no­mu ile en­fek­te ol­duk­tan son­ra ölüm­süz­leş­me­si se­be­biy­le or­ta­ya atıl­mış­tır.⁴³ An­cak bu hi­po­tez ol­duk­ça tar­tış­ma­lı­dır. Ça­lış­ma­lar me­me kan­ser hüc­re­le­rin­de HPV DNA in­si­dan­sı­nı %0 ile %30 ci­va­rın­da de­ği­şe­cek şe­kil­de ver­mek­te­dir­ler. PCR ile ya­pı­lan ça­lış­ma­lar­da ağır­lık­lı ola­rak HPV’ye rast­la­nıl­ma­mak­ta­dır. An­cak 2009 yı­lın­da Avus­tral­ya kay­nak­lı iki ça­lış­ma ko­ilo­sit var­lı­ğı ve PCR da­ya­nak­lı me­tod­lar­la HPV ile me­me kan­se­ri ara­sın­da bir iliş­ki bul­duk­la­rı­nı id­di­a et­mek­te­dir.^44,45 An­cak bun­lar­dan Heng’in araş­tır­ma­sı sa­de­ce 28 me­me kan­ser­li ve 28 kon­trol gru­bu ka­dın üze­rin­de ya­pıl­mış çok güç­lü ol­ma­yan bir ça­lış­ma­dır.

Mi­de

Mi­de kan­se­ri ile HPV iliş­ki­si ol­duk­ça tar­tış­ma­lı­dır. Ge­nel­de ça­lış­ma­lar mi­de kan­ser­le­rin­de HPV DNA sap­ta­ya­ma­mak­ta­dır­lar. Ja­pon­ya’da 89 ve Çin’de 108 mi­de kan­ser­li has­ta­da PCR ile ya­pı­lan ça­lış­ma­lar­da hiç­bir va­ka­da HPV DNA’ya rast­la­nıl­ma­mış­tır.^46,47 Bu kan­ser­le ça­lı­şı­lan HPV tip­le­ri ara­sın­da 16, 18 ve 73 var­dır. 2003 yı­lın­da ya­pı­lan da­ha es­ki bir ça­lış­ma­da HPV tip 16’nın mi­de kar­di­ak tü­mör­le­ri ile bağ­lan­tı­lı ol­du­ğu­nu öne sü­rül­müş­tür.⁴⁸

Ak­ci­ğer

HPV’nin ak­ci­ğer kan­se­ri­ne se­bep ol­du­ğu hi­po­te­zi de tar­tış­ma­lı­dır. Ak­ci­ğe­rin HPV ile en­fek­si­yo­nu la­rin­ge­al pa­pil­lo­ma­to­zi­se se­kon­der ola­rak ge­li­şen ak­ci­ğer pa­pil­lom­la­rı ile müm­kün­se de bu­nun kan­ser­le bağ­lan­tı­sı güç­lü de­ğil­dir.⁵

Bu ko­nu­da ya­pı­lan bir me­ta­ana­liz­de 2435 ak­ci­ğer kan­ser­li has­ta de­ğer­len­di­ril­miş ve HPV pre­va­lan­sı As­ya’­da­ki po­pü­las­yon­lar­da Av­ru­pa’­da­ki­le­re oran­la da­ha yük­sek sap­tan­mış­tır.⁴⁹ HPV tip 16 için %11.6’ya %3.5 ora­nı he­sap­la­nır­ken, bu oran HPV tip 18’de %8.8’e %3.6’dır. Me­ta­na­li­ze alı­nan ça­lış­ma­lar­da­ki HPV pre­va­lans­la­rı %0 ile %78.3 ara­sın­da de­ğiş­mek­te­dir.

Ja­pon­ya’dan çı­kan ve 297 ak­ci­ğer kan­se­ri va­ka­sın­da HPV DNA var­lı­ğı­nın araş­tı­rıl­dı­ğı ye­ni bir ça­lış­ma­da ise hiç­bir ör­nek­te HPV DNA’sı­na rast­lan­ma­mış­tır.⁵⁰

Me­sa­ne

Me­sa­ne kan­ser­le­ri­nin %90’ın­dan faz­la­sı tran­siz­yo­nel hüc­re­li kar­si­nom­lar­dır. Ana risk fak­tö­rü si­ga­ra kul­la­nı­mı­dır. Kan­ser­le­rin ço­ğun­lu­ğu bu his­to­lo­jik tip­ten ol­du­ğu için al­tın­da HPV en­fek­si­yo­nu­nun ya­tı­yor ol­ma­sı da­ha kü­çük bir ih­ti­mal­dir.

Ül­ke­miz­den bu yıl için­de ya­yın­la­nan bir ma­ka­le­de 18 me­sa­ne kan­se­ri ol­gu­sun­da HPV DNA’ya rast­lan­ma­mış ve HPV’nin me­sa­ne kan­se­ri ge­li­şi­min­de rol al­ma­dı­ğı öne sü­rül­müş­tür.⁵¹ Bu­na kar­şın Mı­sır’dan ya­pı­lan bir ça­lış­ma­da me­sa­ne kan­se­ri­nin HPV 16, 18 ve 52 ile bağ­lan­tı­lı ol­du­ğu öne sü­rül­müş­tür.⁵² Sek­sü­el dav­ra­nı­şın me­sa­ne kan­se­ri ile il­gi­si ol­ma­dı­ğı gi­bi HIV’li has­ta­la­rın da me­sa­ne kan­se­ri ris­ki art­maz.⁵³

SO­NUÇ

•     HPV’nin bir or­gan kan­se­ri ile iliş­ki­si­ni öne sür­mek için bu kan­se­rin be­lir­li özel­lik­le­ri­nin ol­ma­sı ge­rek­li­dir.

•     İn­san­da­ki kan­ser­ler­de HPV’nin ro­lü hak­kın­da­ki şüp­he he­men her za­man kan­ser hüc­re­le­rin­den PCR ana­li­zi ile HPV DNA ge­no­mik se­kans­la­rı­nın sap­tan­ma­sı ile olu­şur.

•     HPV’nin eks­tra­ge­ni­tal kan­ser­ler­den anal, ba­zı baş bo­yun ve cilt kan­ser­le­ri­ne se­bep ol­du­ğu­na da­ir ka­nıt­lar var­dır. An­cak baş­ka bir­çok kan­ser­le et­iyo­lo­jik açı­dan bağ­lan­tı öne sü­rül­müş­se de bun­lar gü­nü­müz­de ha­len tar­tış­ma­lı­dır.