Atipik Glandüler Hücreler  ve Adenokarsinoma in situ’da Tanı Tedavi ve Yaklaşım

GİRİŞ

Atipik glandüler hücreler (AGC) servikal smearde karşılaşılan anormal sitolojik bulgulardandır. AGC serviksin bez epitelinden orijin alan hücrelerdeki sitolojik anormallikler göstermektedir ve Bethesda Sınıflamasının ( The Bethesda System [TBS] ) 1988’de hayata geçirilmesiyle kullanıma girmiştir

Papanicolau’nun servikal yaymayı ilk olarak 1941’de geliştirmesinden sonra konvansiyonel ve sıvı bazlı  servikal smear taraması kadın doğum hekiminin muayenesinin rutini içinde yer almıştır. Amerika Birleşik Devletlerin’de alınan  smear sayısı  yılda 50 milyonu geçtiği ve bu smearlerin % 5’inde anormal sitoloji saptandığı göz önünde bulundurulursa AGC’nin de içinde bulunduğu anormal sitolojinin yönetiminin önemi ortaya çıkmaktadır. Özellikle AGC’de yönetim konusunda literatürdeki çalışmaların sayısı az ve kafa karıştırıcıdır, AGC tanısı alan hastalarda malignite riski de göz önüne alındığında AGC’ni uygun şekilde tedavisi şarttır.

Geçmişte serviksin sitolojik ve histolojik anormalliklerini tanımlamak için birkaç terminoloji kullanılmıştır. Raporlama sisteminde özellikle anormal servikal sitolojinin standardizasyon için Bethesda sınıflaması ( The Bethesda System [TBS] ) geliştirilmiştir ve ilk olarak 1988’de kullanıma girmiştir. Bu sınıflama 1991’de gözden geçilmiş ve en son 2001’de revize edilmiştir.

GENEL BİLGİLER

Bethesda sisteminin 2001 sınıflamasında glandüler lezyonlar; atipik glandüler hücreler (AGC), neoplaziyi şiddetle düşündüren atipik glandüler hücreler (atypical glandular cells favor neoplasia AGC FN), endoservikal adenokarsinoma in situ ( AIS) ve adenokarsinoma olarak ayrılabilir. Önceki TBS sınıflamasında yar alan AGUS terimi ( atypical glandular cells- undetermined significance – önemi belirlenemeyen atipik glandüler hücreler) ASCUS terimi ile karışıklık olmaması için yeni sınıflamadan çıkarılmıştır. Eski sınıflamada AGUS-FN kategorisi altında olan AIS yeni bir kategori olarak belirlenmiştir.  AGC kategorileri hücre orijini açısından endoservikal, endometriyal, ya da AGC NOS (not other specified) olarak alt gruba ayrılabilir. AGC NOS’da hücre orijini endoservikal ya da endometriyal olarak belirlenemeyen hücrelerdir.

AGC reaktif ya da reperatif değişikliklerden daha fazla atipi içeren fakat AİS ya da invaziv karsinomun klasik özelliklerini içermeyen hücreleri kapsamaktadır.

Glandüler hücre anomalisi sınıflaması için 2001 Bethesda Sınıflaması

                         Epitelial hücre anomalisi

                                 Glandüler hücre

                                            Atipik glandüler hücreler

                                                     NOS

                                                     Favor neoplastic

                                            Atipik endoservikal  hücreler

                                                     NOS

                                                     Favor neoplastic

                                            Atipik endometriyal hücreler

                                            Endoservikal AIS

                                            Adenokarsinom

Epidemiyoloji

İnvazif servikal kanserler için risk faktörleri atipik glandüler hücrelerin de (AGC) içinde bulunduğu preinvaziv servikal kanserlerde de benzerdir. HPV invaziv karsinomlarda olduğu gibi preinvaziv karsinomlarda da en önemli risk faktörüdür. Son çalışmalarda servikal kanser öncüsü lezyon ve invaziv kanserlerin incelemesinde dokuların % 100’ünde HPV genetik materyali tespit edilmiştir. Yüksek riskli HPV enfeksiyonuyla persistan enfeksiyon invazif karsinomun ve diğer preinvazif lezyonların gelişmesi için gerekli olsa da bu tek faktör değildir. Diğer faktörler sigara, multiparite, uzun dönem oral kontraseptif kullanınmı, diğer cinsel yolla bulaşan hastalık hikayesi, partner sayısı, immün yetmezlik sayılabilir.

İnsidans

AGC insidansı tüm alınan PAP smearlerin  % 0.11- 2.5 arasında değişmektedir ve genel olarak birçok seride %1’in altındadır. AGC insidansı postmenapozal hastalarda genel popülasyona benzer oranlarda görülmektedir fakat gebe hastalarda ve postpartum hastalarda bu sayı daha düşüktür. AGC tanısı almış gebe ve postpartum hastalarda klinik olarak önemi olan lezyonların neredeyse tümü skuamöz orijinlidir. Ayrıca hormonal terapi AGC saptanan hastalarda klinik olarak önemi olan lezyonların oranını değiştirmez.

Sıvı bazlı sitolojide AGC tanısı alan hastalarda daha çok glandüler lezyon görülmektedir ve konvansiyonel preperatlarla karşılaştırıldığında daha çok displastik ve neoplastik glandüler lezyon tespit edilmektedir. Yapılan birkaç küçük ölçekli çalışmada sıvı bazlı sitolojide preneoplastik ve neoplastik endoservikal glandüler lezyon saptamada sensitivite ve spesifitenin konvansiyonel yönteme göre daha fazla olsa da daha büyük ölçekli çalışmalara ihtiyaç duyulmaktadır.   

Ayırıcı Tanı       

AGC’nin ayırıcı tanısında birçok benign ve klinik olarak önemi olan lezyon mevcuttur. Bunlar şu şekilde sayılabilir;

• alt uterin segment örneklemesi
• tubal metaplazi
• reaktif endometrial hücreler
• servikal endometriozis, endometrial metaplazi
• mikroglandüler hiperplazi
• endosalpingiozis
• gebeliğe bağlı değişiklikler

Klinik olarak önemi olan lezyonlar da şu şekilde sayılabilir.

• CIN
• endometrial hiperplazi
• endometrial karsinom
• endoservikal AIS
• invaziv servikal adenokarsinom
• ekstaruterin diğer patolojiler
•  

Klinik Bilgiler

AGC servikal neoplazi açısından ASC ( atipik skuamöz hücreler- atypical squmous cells) ya da LSIL ( low grade squamouse intraepithelial lesion- düşük dereceli intraepitelial lezyon) ile karşılaştırıldığında çok daha fazla risk taşımaktadır. Sitolojik değerlendirme sonrası AGC  hastalarda serviks ve endometriumun premalign ve malign lezyonları %10-39 arasında görülmektedir.

AGC ile en sık beraberlik gösteren lezyon % 9-54 arasında değişen oranlarda CIN’dir. AIS % 8’e varan oranlarda AGC ile adenokarsinom ise % 1-9 arasında değişen oranlarda AGC ile birlikte görülebilir.  AGC-NOS ve AGC-FN kategorileri yeni tanımlanmış sitolojik anomalilerdir ve birbiriyle kesişen oranlarda . AGC-FN’de biyopsiyle CIN-II, CIN-III, AIS ya da invaziv karsinom tespit etme olasılığı % 27-96 iken AGC-NOS’da bu oran % 9-41 arasında değişmektedir.

 İki milyonun üzerinde PAP smeari kapsayan ve 24 çalışmayı içeren bir derlemede AGC  prevelansı (eski sınflamada AGUS olan vakalarla beraber) % 0.29 olarak bildirilmiştir. AGC saptanan hastaların % 5.2’sinde ileri tetkiklerde malignensi saptanmıştır. % 2.9’unda AIS,

% 1.4’ünde ise endometrial hiperplazi izlenmiştir. HSIL % 11.1, LSIL ise % 8.5 oranında saptanmıştır.

AGC ve ASCUS’un birlikte görülme oranı da % 0.026’dır. AGC FN olarak saptanan hastalarda AIS ve adenokanser görülme olasılığı; AG NOS olan hastalara göre istatistiksel olarak anlamlı şekilde fazladır. Yine aynı çalışmada malignensi saptanan olgular arasında genital traktus dışında kolon ve meme kanserleri de mevcuttur. İleri tetkikler sonucu  % 5.2 oranında saptanan kanserlerin %3’ü endometriyal kanser ( tüm kanserlerin % 57.6’sı) %1.2 servikal adenokanser ( %23.6), % 0.6’sı ise over, fallop tüpü kanseri ya da skuamöz hücreli kanserdir ( over ve tüp kanseri % 6.4 servikal epidermoid karsinom % 5.4 ) , % 0.36’sı  ise diğer kanserlerdir ( tüm kanserler içinde % 6.9).

 AGC ile beraberlik gösteren ASCUS vakalarında skuamöz displazi oranı artmışken AGC FN tanısı alan hastalarda AIS ve invazif karsinom riski artmaktadır.

Sıvı bazlı sitolojide AGC tanısı alan hastalarda daha çok glandüler lezyon görülmektedir ve konvansiyonel preperatlarla karşılaştırıldığında daha çok displastik ve neoplastik glandüler lezyon tespit edilmektedir. Yapılan birkaç küçük ölçekli çalışmada sıvı bazlı sitolojide preneoplastik ve neoplastik endoservikal glandüler lezyon saptamada sensitivite ve spesifitesi konvansiyonel yönteme göre daha fazla olduğu belirlenmiş olsa bile büyük ölçekli çalışmalara ihtiyaç duyulmaktadır.   

AGC’de Yönetim

İyi tanımlanmış sitolojik kriterlerin eksikliği, gözlemciler arası farkın olması, standart yaklaşımın olmaması nedenleriyle AGC’nin tanısı, tedavisi çoğu zaman sitopatolog va da klinisyen açısından zor olmaktadır. Amerikan Patoloji Cemiyeti tarafından yapılan bir çalışmada AIS için yanlış negatif oran %12’ye varmaktadır. Bu oran adenokarsinom ( % 4.5) ,HSIL ( % 3.5) ve skuamöz hücreli  kanser ( %2) için çok daha düşüktür. Buna ek olarak AIS’ların yalnızca %5’ine tüm patologlar tarafından doğru tanı konabilmiştir. AIS tanısındaki yüksek yanlış negatif oranları tarama ya da örnekleme hatalarına bağlı ortaya çıkmaktadır. ASCCP (American Society of Cervical Pathology and Colposcopy) AGC tanısı almış hastalarda kolposkopi yönlendirilmiş biyopsi ve gebeler dışındaki tüm hastalarda endoservikal örnekleme önermektedir.

Otuz beş yaş üzerindeki hastalarda ve anormal vajinal kanaması olan hastaların tümüne kolposkopiyle beraber endometriyal örnekleme yapılmalıdır bu durumun tek istisnası sitolojide atipik endometriyal hücreler bulunan hastalarda kolposkopi öncesinde endometriyal örnekleme yapılma şartıdır. Malignite ve glandüler displazi tanısında PAP testinin sensitivitesi % 50-72 arasında değişmektedir. Bu nedenle AGC tanısı almış hastalarda sitolojinin tekrarı hastalık yakalama oranını değiştirmemektedir ve ASCCP tarafından da  (sitoloji tekrarı) önerilmemektedir.

ATİPİK GLANDÜLER HÜCRELERDE (AGC) YÖNETİM

Elli yaş üzeri hastalarda AGC olgularında % 8 endometriyum kanseri riski mevcut iken bu risk prememopozal hastalarda %1’dir. Genelde premenopozal hastalar biyopsi sonrası daha çok CIN II, CIN III, ya da AIS tanısı almaktadır.

Kolposkopi ve endoservikal küretaj sonuçları negatif olan vakalarda yönetim AGC subgrubuna göre olmalıdır. AGC-NOS olan hastalarda ileri tetkik sonuçları negatif ise 4-6 ayda bir sitoloji bazında takip önerilmektedir. Arka arkaya alınan dört negatif sitoloji sonrası normal yıllık sitolojik taramaya geçilebilir. Takiplerde ortaya çıkan PAP test anormallikleri  (ASC veya daha ileri düzeydeki anormallikler) tekrar kolposkopi ve endoservikal örnekleme gerektirir. AGC-NOS tekrarlarsa hastaya kolposkopi, endoservikal küretaj ve endometriyal örnekleme yapılmalıdır eğer tüm bu tetkik sonuçları negatifse konizasyon düşünülmelidir.

 AGC-FN ya da AIS vakalarında kolposkopik değerlendirme ve endoservikal inceleme negatif olsa bile diagnostik konizasyon endikedir. Cerrahi sınırları en iyi şekilde değerlendirmek ve altta yatan invaziv bir karsinomu atlamamak için ve patolojik yetersiz değerlendirmeyi engellemek için termal artefakta neden olmamak için soğuk konizasyon tercih edilen yöntem olmalıdır.

AGC ya da AIS olgularında HPV testi pozitif olan hasta grubunda HPV ile ilişkili servikal hastalık saptanma riski artmaktadır. Bir metaanalizde HPV DNA sensitivitesi %90, spesifitesi %79 olarak verilmiştir. Ancak rutin kullanımı için şu an literatürdeki veriler yetersizdir ve önerilmemektedir.

Sitolojik incelemede AIS ya da invaziv karsinom tanısı alan hastalarda, sitoloji invaziv karsinom ve AIS’i birbirinden ayırt etme yönünden çok başarılı olmadığı için, histolojik tanı şarttır. Sitolojik olarak AIS tanısı almış hastalarda % 48-69 arasında değişen oranlarda endoservikal adenokarsinom, % 38 oranında da invaziv karsinom saptanmıştır.       

Glandüler anormalliklerde rezidüel hastalık durumunda sitolojinin  sensitivitesi sınırlıdır. Bu nedenle sitoloji ile takip, bu tür durumlarda kabul edilebilir bir yaklaşım olamaz.

Sonuç olarak AGC tanısı alan hastalarda nihai patolojilerde % 40’a varan oranlarda klinik olarak önemli ektoserviks, endoserviks ve endometrial lezyonlar, % 5’lere varan oranlarda da malignansi ortaya çıkmaktadır fakat AGC’nin ayırıcı tanısında birçok nedenin yer alması, ve farklı gözlemcilerin aynı tanıya ulaşmada oranlarının düşük olması ( interobserver reproducibility) nedeniyle AGC’nin yönetiminde optimal tedavi açısından sitopatolog ve klinisyen arasında tam bir işbirliği olması şarttır. Her ne kadar AGC tanısı almış hastaların bir kısmında ekstra genital malignensiler de görülebilse de (özellikle meme karsinomları)  malignansilerin % 99.6’sı genital orijinlidir ve bu lezyonlar klinisyenin kolposkopi, endoservikal değerlendirme ve servikal biyopsi ile ulaşabileceği alan içerisindedir. 

ADENOKARSİNOMA İNSİTU ( AIS)  TANI VE  TEDAVİSİ

Özellikle son 20 yıldır serviksin preinvaziv ve invaziv glandüler lezyonların görülme sıklığı giderek artmaktadır, önceleri skuamöz lezyonların PAP taramasıyla azaldığı ve glandüler lezyonlardaki artışın rölatif bir artış olduğu düşünülmekteydi fakat bu artış gerçek bir artıştır. Diğer preinvaziv ve invaziv servikal lezyonlarda olduğu gibi HPV enfeksiyonu ve uzun süreli oral kontraseptif kullanımının bu artışta etkisi olduğu düşünülmektedir. AIS’nun önemi bu lezyonun oldukça genç yaşlarda görülmesi ve bu hastalarda fertilitenin korunma isteği olmasıdır. 

AIS ilk olarak 1952’de ayrı bir patolojik tanı olarak ortaya konmuştur. Bu konuda ilk yayın 1953’tedir sonraki 25 yılda bu konuyla ilgili yayın sayısı oldukça az olmuştur. Son 20 yılda bu konudaki yayın sayısı oldukça artmıştır

Epidemiyoloji

AIS tüm PAP smearlerde yaklaşık 1/ 25000- 1/475000 oranında görülür. AIS invaziv adenokarsinomlardan farklı olarak en sık otuzlu yaşlarda görülmektedir, en sık görülme yaşı ise 29-46 arasıdır ( ortalama 35.8 yaş). Mikroinvaziv ya da invaziv karsinom genelde geç otuzlu ve kırklı yaşlarda görülmektedir.  Bu invaziv adenokanserlerden on yaş daha erkendir.

Daha önce de bahsedildiği gibi HPV enfeksiyonu (özellikle tip 18), uzun süreli oral kontraseptif kullanımı ( on iki yıldan daha uzun süredir) ve patologların bu lezyonları daha iyi tanıyor olması AIS insidansındaki artıştan sorumlu olabilir.  AIS tanısı alan hastaların % 66’sında uzun süreli OK kullanımı mevcuttur. 

Görülme yaşlarının erken olması, tedavinin önceleri histerektomi olmasına rağmen fertilite koruyucu cerrahinin de günümüzde uygulanıyor olması nedeniyle AIS çok sıklıkla görülmese de özel bir yönetim gerektirir.

Histopatolojik özellikler

AIS’da servikal glandüler yapı korunmuştur, patolojik değişiklikler glandüler yüzey epitelinin tümünde veya bir kısmında görülmektedir. Hücresel bazda geniş bir nukleus, kaba kromatin, küçük bir nukleolus ve artmış mitotik figürler izlenir.

 AIS histolojik olarak 4 tipe ayrılabilir:

• Endoservikal AIS    ( %57)
• Endometriyal AIS   ( %29)
• İntestinal tip            ( %13)
• Mikst tip

Bu dört tip arasında en sık görüleni % 57 ile endoservikal tiptir fakat bu şekilde histolojik olarak ayrımının klinik uygulamalarda önemi yoktur. Yapılan çalışmalarda histolojik incelemelerde AIS lezyonlarının 2/3’ ünün transformasyon alanından orijin aldığı ve AIS’in kanala doğru uzandığı ve gerçek skip lezyonların %15’ten az olduğu saptanmıştır. Ayrıca multifokalitenin de sanılanın aksine daha az olduğu, çoğu zaman transformasyon bölgesinde bulunan kanal tutulumunun 30 mm uzunluğa kadar olabildiği, 35 yaş altı kadınlarda kanal tutulumunun daha az olduğu görülmüştür.

AIS servikal glandlerin derininde de bulunabilmektedir, servikal kanalda derin uzanım gösterebilir ve ayrıca skuamöz lezyonlarla beraberliği sıktır ( % 46- 72) bu nedenlerle AIS’nın PAP smear taramasıyla tanısı zordur. 

AIS’nın  invaziv karsinomların öncü lezyonu olduğu düşünülmektedir. Bu tezi destekleyen bulgular invaziv kanserlerden yaklaşık 10 yıl önce görülmeleri,  sık olarak invaziv karsinom alanlarının komşuluğunda görülmeleri, benzer HPV tipleri ile enfeksiyonun varlığı, ayrıca tedavi yapılmayan olgularda invaziv forma dönüş olarak sıralanabilir ancak öncü lezyon olarak düşünülse de AIS invaziv karsinomaların onda bir oranında görülmektedir.

Her ne kadar bir takım histolojik kriterler belirlenmişse de AIS’u patolojik tanısı güçtür. İnflamasyona sekonder glandüler atipi, mikroglandüler hiperplazi, Arias Stella reaksiyon, tubal metaplazi, endometriozis, ve hatta invaziv adenokarsinom ayrıcı tanıda akılda tutulmalıdır ve bu lezyonların sık olarak AIS ile karışabileceği ve tanı hatalarına yol açabileceği göz önünde bulundurulmalıdır. AIS lezyonları multifokal olabileceğinden ( lezyonların arasında 2 mm’den daha fazla sağlam mukoza bulunması) PAP test ve kolposkopik incelemede lezyonlar gözden kaçabilir, kolposkopik olarak biyopsi alınıp tanı konan AIS vakaları eğer yalnızca PAP testi kullanıldıysa  ancak %38-50 oranında tanı  almaktadır.

AIS’te yönetim

PAP smearde veya servikal biyopsi sonucu AIS olarak rapor edilen hastalarda konizasyon kesin tanı ve bazı durumlarda tedavi açısından şarttır. Tanı ablatif tedavi modalitelerinden biri olan LEEP ( loop electroexcision procedure)  ile konsa bile yine de konizasyon altın standarttır. Özellikle 1990’lı yıllardan sonra fertilite koruyucu cerrahinin gündeme gelmesi ile konizasyonda cerrahi sınır durumu önem kazanmıştır. Fertilite isteği olan hastalarda konizasyon sonrası cerrahi sınır negatifliği durumunda bile AIS doğal seyri hakkında verilerin yetersiz olması nedeniyle yakın takip şarttır ve fertilite tamamlandığında histerektomi önerilmelidir. Soğuk bıçak konizasyonu, LASER ve LEEP ektoserviks ve endoservikste sınır pozitifliği açısından  karşılaştırıldığında soğuk bıçak konizasyonu diğerlerine göre daha üstündür ( sınır pozitiflik  oranları soğuk bıçak konizasyonu için ektoserviks % 8 endoserviks %8, LEEP için ektoserviks % 13, endoserviks % 75).LEEP tek başına veya LASER ile beraber uygulandığında endoservikal kanal sınır pozitifliği soğuk bıçak konizasyonu ile karşılaştırıldığında çok daha fazladır. AIS tanısıyla histerektomi yapılan hastalarda % 31-56 arasında değişen oranlarda rezidü hastalık görülmektedir. Konizasyon örneklerinde sınır pozitifse histerektomi sonrası  % 80’e varan oranlarda rezidüel hastalık görülmektedir. Wolf ve Azodi’nin serilerinde konizasyon sınırı negatif olan hastalarda invaziv karsinom geliştiği bildirilmiştir ve bu nedenle konizasyonda cerrahi sınır ve ECC negatifliğinde bile rekürrens ya da invaziv karsinom gelişme riski akılda tutulmaldır. Konizasyonda sınır pozitifliği durumunda, takiplerde %12’ye varan oranlarda invaziv karsinom bildirilmiştir bu nedenle cerrahi sınır pozitifliği durumunda konservatif yaklaşım kabul edilebilir bir yaklaşım olamaz.

Sonuç olarak AIS’de hastanın yönetimi fertilite isteği ve konizasyondaki sınır pozitifliğine göre değişmektedir. Sınır negatif hastalarda fertilite isteği mevcutsa konizasyon yeterli olmaktadır ,diğer hastalara histerektomi yapılmalıdır. Sınır pozitifliği durumunda fertilite isteği mevcutsa hasta tekrar konizasyonla değerlendirilmelidir, sınır negatifliği elde edilene kadar eksizyonel işlemler uygulanmalıdır. Konizasyon materyalinde cerrahi sınır negatif olan hastalarda izlem yolu seçilmişse altta yatan invaziv karsinom olasılığı hastaya anlatılmalı ve aydınlatılmış onamı alınmalı ve 4-6 ay aralarla hasta sitoloji bazında takip edilmeli ve anormal sitolojik sonuçlar hızlı bir şekilde değerlendirilmelidir.